抗体偶联脂质纳米颗粒：核酸治疗的精准递送

核酸疗法发展迅猛，mRNA疫苗的成功使其备受瞩目。mRNA、siRNA、反义寡核苷酸和基因编辑技术等疗法展现出显著的治疗潜力。然而，如何有效递送这些有效载荷仍然是该领域面临的一大挑战。

LNPs：当前金标准

脂质纳米颗粒（LNP）已成为核酸递送的主要载体。在新冠疫苗推广过程中，LNP 的大规模应用得到了验证，如今已被视为行业标准。市场预测也印证了这一发展趋势：GMI Insights预计，全球 LNP 市场规模将从2025 年的 11 亿美元增长到2034 年的 35 亿美元。

尽管脂质纳米颗粒（LNP）取得了成功，但它们也存在一些关键局限性。目前的制剂主要积聚在肝脏，这使得它们对肝脏疾病的治疗非常有效，但对其他器官的疾病（包括肿瘤、肺部、心脏和中枢神经系统疾病）的适用性则要差得多。试图将LNP定向到其他组织通常需要更高的剂量，这会带来免疫毒性和耐受性差的风险。这就引出了一个该领域的核心问题：我们如何引导LNP到达正确的组织？

抗体偶联脂质纳米颗粒：一种用于治疗的导航系统

最有前景的策略之一是将脂质纳米颗粒（LNP）与抗体偶联——这实际上赋予了它们一个内置的“导航系统”，能够引导其递送至特定的组织或细胞类型。这种方法不仅拓宽了LNP的治疗范围，而且通过限制全身暴露和减少免疫激活来提高安全性。

抗体-脂质纳米颗粒（LNP）的强大疗效正在临床前模型中迅速积累。在肌肉疾病模型中，靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的偶联物使药物暴露量提高了15倍以上，并实现了超过75%的基因敲低——达到了前所未有的精准度。在母胎医学领域，靶向表皮生长因子受体（EGFR）的LNP使胎盘递送量几乎翻了一番，为治疗曾经被认为无法治愈的疾病开辟了新的途径。

在临床领域，这一发展势头同样令人瞩目。其中最具变革性的应用之一是体内CAR-T疗法，该疗法利用抗体-脂质纳米颗粒（LNP）将基因修饰有效载荷直接递送至免疫细胞，无需复杂的体外工程改造。艾伯维斥资21亿美元收购Capstan Therapeutics，凸显了这一潜力，并推动了CPTX2309的研发——CPTX2309是一种靶向CD8的抗体-LNP，旨在将CAR mRNA递送至T细胞——目前正处于I期临床试验阶段。

综上所述，这些里程碑表明抗体-LNP不再是一个遥远的概念，而是一个颠覆性的平台，它正在重塑医学的未来。

LNP组成及精准靶向策略

利用多种方式增强抗体-脂质纳米颗粒递送

脂质纳米颗粒（LNP）正超越其被动载体的角色，发展成为可进行精准递送的可编程平台。与此同时，诸如双特异性抗体和纳米抗体等创新型抗体技术，也为更精确地将LNP靶向递送至多种组织开辟了新的途径。

迈博睿生物拥有强大的抗体改造设计能力，可以工程化改造提升抗体。该资源涵盖多种抗体类型，包括单克隆抗体、双特异性抗体和多特异性抗体、双特异性抗体偶联药物 (ADC)、仅含重链的抗体 (HCAbs) 以及 TCR 模拟抗体，为抗体-脂质纳米颗粒 (LNP) 的设计和开发创造了前所未有的机遇。

展望未来

脂质纳米颗粒（LNP）正以前所未有的速度发展。设计上的创新——在人工智能驱动的优化作用下——正将它们从简单的载体转变为多功能平台，能够支持越来越广泛的治疗应用。

如今，核酸药物领域正处于一个关键的转折点。精准递送将是释放核酸药物全部潜力的关键，有助于克服目前在安全性、有效性和组织特异性方面存在的障碍。随着抗体偶联脂质纳米颗粒等突破性技术的出现，真正靶向治疗的愿景不再遥不可及，而是正在迅速变为现实。

常见问题： 

Q1. 什么是抗体-LNP递送？

抗体-脂质纳米颗粒（LNP）递送是一种新一代技术，它将组织靶向抗体连接到脂质纳米颗粒上。这种方法可以将核酸药物（例如mRNA或siRNA）定向递送到特定器官或细胞类型，从而提高精准度并减少脱靶副作用。

Q2. 抗体-LNP技术解决了什么问题？

传统脂质纳米颗粒主要将核酸药物递送至肝脏。抗体-脂质纳米颗粒（Antibody-LNP）则将靶向配体（例如双特异性抗体、肽或纳米抗体）整合到脂质纳米颗粒表面，从而引导有效载荷到达特定组织，例如肌肉、大脑或免疫细胞。这提高了治疗的精准性、安全性和作用范围。

Q3. 有哪些证据支持抗体-LNP递送？

临床前研究表明，靶向TfR1的偶联物可使肌肉暴露量提高15倍以上，并具有显著的基因沉默效果。靶向EGFR的脂质纳米颗粒（LNP）使向胎盘递送的mRNA量几乎翻倍。在临床方面，艾伯维斥资21亿美元收购Capstan Therapeutics，将靶向CD8的抗体-脂质纳米颗粒（Ab-LNP）推进到体内CAR-T细胞疗法的I期临床试验，验证了该方法的有效性。

Q4. 抗体-LNP技术可以应用于哪些疾病？

抗体-脂质纳米颗粒（LNP）在肿瘤学、遗传性肌肉疾病、神经系统疾病、心血管疾病和母胎医学领域具有应用潜力。它们克服了传统LNP的“肝脏偏向性”，为治疗以往核酸疗法难以触及的组织开辟了道路。

参考：

1.Sharma, Preeti, et al. "The immunostimulatory nature of mRNA lipid nanoparticles." Advanced drug delivery reviews 205 (2024): 115175.

2.Clemente, Bruna, et al. "Straight to the point: targeted mRNA-delivery to immune cells for improved vaccine design." Frontiers in Immunology 14 (2023): 1294929.

3.Malecova, Barbora, et al. "Targeted tissue delivery of RNA therapeutics using antibody–oligonucleotide conjugates (AOCs)." Nucleic Acids Research 51.12 (2023): 5901-5910.

4.Geisler, Hannah C., et al. "EGFR-targeted ionizable lipid nanoparticles enhance in vivo mRNA delivery to the placenta." Journal of Controlled Release 371 (2024): 455-469.